國內肝靶向新藥研究取得重大突破。
近日，由西安新通藥物研究有限公司（下稱“新通公司”）研發、吉林大學第一醫院牛俊奇、丁艷華教授作為主要研究者合力完成的全球首個乙肝靶向治療新藥——“帕拉德福韋酯在慢性乙型肝炎病人體內的耐受性、藥代動力學、療效的1b期臨床研究”結果在2017年國際肝病會議上予以展示，并受到參會同行專家的密切關注。同時被歐洲知名肝病學家Fabien Zoulim教授、Heiner Wedemeyer教授的慢性乙肝總結中選為最佳亮點。這些國際關注顯示了該研究在乙型病毒性肝炎領域的重要性。
“帕拉德福韋是阿德福韋酯的前藥，由人體肝臟內特有的CYP3A4藥物代謝酶代謝為活性代謝產物阿德福韋，造成活性藥物在肝臟中的高濃度表達，提高了治療指數。因而抗HBV病毒活性更好，其他器官的毒性更小，有效解決了現有核苷類藥物腎毒性大的問題。”新通公司董事長張登科告訴記者，該藥的臨床試驗結果顯示其在20mg至120mg范圍內耐受性良好。在五個劑量組中，90mg和120mg劑量組均表現出良好的抗病毒效果，其病毒降低量強于替諾福韋。他們認為，該藥目前的優勢在于安全性好，療效可靠。
肝靶向技術提高療效
4月22日，世衛組織發布《2017全球肝炎報告》，目前全球約3.25億人攜帶慢性乙肝病毒或丙肝病毒，2015年病毒性肝炎造成134萬人死亡，這與結核病和艾滋病導致的死亡人數相當。然而，結核病和艾滋病死亡率已在下降，而肝炎死亡率卻在上升。由于目前多數人無法獲得合適的檢測和治療，這一公共衛生重大挑戰需要全球緊急反應。
肝靶向技術的巧妙應用給藥物創新帶來新契機。該專利技術是將某些藥物定向定量投放到肝臟，實現藥物的肝靶向聚集。在提高療效的同時，降低藥物的血液、骨髓及其他器官的毒性，改進了藥物的有效性和安全性。新通公司自主擁有的《Hep-DirectTM技術肝靶向創新藥物研究》平臺及利用該平臺研究的兩個乙肝靶向1.1類新藥課題《甲磺酸帕拉德福韋的臨床研究》和《注射用MB07133的臨床研究》獲國家“十三五”重大新藥創制專項資金支持。“利用該專利我們產品管線中還有第二代長效抗病毒藥物HTS和有望實現乙肝‘治愈’的復方制劑等多個品種處在研發中。”張登科介紹說。
目前乙肝的抗病毒藥物有限，主要有干擾素和核苷酸類似物兩大類。雖然當前還不能讓每個患者都能獲得臨床治愈，但無論國內還是國外，乙肝抗病毒藥物的創新研究一直在路上，完全治愈乙肝或只是時間問題。
“更值得進一步研究的是，丙肝尚無疫苗有效預防，但中國有4%左右的病人會同時感染慢性丙肝和乙肝，三聯方案在這部分人群的應用上很有必要做進一步研究。”談及此，國家千人計劃特聘專家、歌禮藥業創始人兼CEO吳勁梓博士此前坦言。
況且，目前國內乙肝藥物多是進口藥，且是由治療艾滋病等抗病毒研究轉到乙肝在中國做臨床的，乙肝藥物的開發缺乏從源頭上設計針對亞裔人群的研究。
“國外發達國家乙肝患者感染人群少，多為丙肝、心血管等方面的疾病，因而沒有太多的動力去針對亞洲人群研究乙肝藥物，帕拉德福韋是國內首款為中國患者研究的乙肝創新藥。”張登科表示，阿德福韋在國外己是近于淘汰的二線藥，現在通過肝靶向技術使阿德福韋獲得了新的活力，療效好于一線藥替諾福韋，且副作用也小。這個藥預計2-3年可上市。他們研究分析過，目前大約有20多個藥物可通過肝靶向技術平臺改善其安全性同時提高療效，意義深遠。
乙肝藥物市場“黃金十年”
遺憾的是，目前全球乙肝患者中只有9%得到了診斷，丙肝患者的診斷率也只有20%。這意味著許多肝炎患者自己并不清楚已受到感染。更糟糕的是，由于種種原因，經診斷的乙肝或丙肝患者接受治療的比例分別只有8%和7.4%。
“未來十年，中國仍將是最大的主要乙肝市場。這十年，乙肝藥物在中國將是黃金十年。中國實施的以預防接種為主的綜合防控病毒性肝炎策略取得了顯著效果，但目前我國乙肝病毒攜帶者仍在增加，因為70、80年代感染乙肝病毒攜帶者現在已進入病毒活躍期，加上有15%～20%的兒童對乙肝疫苗不能免疫，所以說乙肝用藥市場還有很大空間。”張登科說。
現在競爭格局正在發生變化。一方面，CFDA發布《進口藥品注冊管理事項調整征求》意見稿，讓業界普遍預期進口藥將迎來發展高峰期。記者從3月CFDA受理的100件新藥臨床試驗申請中看到，進口新藥臨床試驗申請46件，較上個月增長逾70%。且有奧比帕利等3個丙肝治療明星藥物先后提交申請；另一方面，國家衛計委公布首批國家藥品價格談判結果，就包括慢性乙肝一線治療藥物替諾福韋酯，談判藥品價格降幅均在50%以上。綜合來看，國內外藥企會比以往任何時候更看重這十年的市場競爭。
“我認為，目前市面上的乙肝抗病毒藥物價格約為30～50元/粒，即便替諾福韋酯經過國家價格談判后仍在20多元/粒。一旦帕拉德福韋上市后，預期價格每天用藥成本約10元，讓患者用普藥的價格，享受新藥的療效，大大降低患者的用藥成本。”張登科說，目前肝病新藥的市場需求依然急切而且龐大。
事實上，隨著國產仿制藥的陸續審批、上市，跨國藥企步步為營，如正大天晴的產品讓進口恩替卡韋在近兩年的部分省市招標中應接不暇。廣生堂與藥明康德合作開發的2個治療乙肝的一類新藥也在快速推進。
4月20日，歐洲肝臟研究學會發布了2017版最新乙型肝炎管理指南，其中對于初治慢乙肝患者的一線首選核苷（酸）類似物治療方案，在原有的富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩替卡韋之外，指南增加了磷丙替諾福韋。
“阿德福韋酯是核苷酸類抗HBV藥阿德福韋的前藥，可抑制乙肝病毒DNA的復制。此外，對拉米夫定引起的YMDD變異株的治療，也表現出良好的治療效果。雖然它有效降低乙肝病毒，但其應答緩慢，口服生物利用度低，加重腎功能損害等不足，而使其使用受到限制。因此，研制和開發高效抗病毒、低誘導變異且低毒性的新型核苷類抗HBV藥物仍是當務之急。專利的陸續到期，讓國產藥在未來幾年的乙肝市場上風生水起。”有專家判斷。（來源：醫藥網）
